巨噬细胞清除剂（40337ES）高分文献解读- Science ( IF 45.8 )
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2026-03-18
文献来源：Jiang Z, Wang Y, Gong J, et al. An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis. Science. 2025;390(6775):eadz4712. doi:10.1126/science.adz4712 南京大学医学院朱敏生教授团队破译溃疡性结肠炎核心机制
一、研究背景及目的
溃疡性结肠炎(UC)是一种多因素疾病，涉及免疫失调、遗传易感性、对肠道微生物群的异常炎症反应以及环境因素。UC 的临床病程难以预测，通常在病情加重期和缓解期之问交替。由于UC相关的炎症和溃疡通常局限于黏膜层，因此 UC 通常被认为是一种上皮屏障疾病。导致上皮屏障受损的初始因素尚不清楚，明确这些因素可能揭示 UC 的发病机制，并为新的治疗策略提供信息。
二、研究原理
南京大学医学院医药生物技术全国重点实验室朱敏生教授团队在溃疡性结肠炎（UC）的病因研究上认为肠道上皮组织含有最大的常驻巨细胞群之一，它们是抵御从肠腔入侵病原体的第一道防线。假设溃疡性结肠炎(C)患者的肠道常驻巨噬细胞功能受损，导致上皮完整性受损，因此对UC患者的结肠组织中的巨噬细胞进行了研究。
三、研究要点
团队通过对UC肠组织观察研究后发现：肠黏膜巨噬细胞屏障在炎症出现之前就已经缺失，提示巨噬细胞屏障破坏可能是肠炎发生的“起始事件”。
到底是什么诱发了“起始事件”？研究人员通过鼠源诱导的巨噬细胞（BMDM）建立筛选模型，逐个培养UC患者的粪菌，结果发现：UC粪菌中存在能产生毒性物质的细菌，通过蛋白纯化鉴定毒性物质是气溶素（UC-Aerolysin），通过分离培养获得了产生UC-Aerolysi的病原菌，经鉴定其属于气单胞菌属（Aeromonas）的新亚种，因具有破坏巨噬细胞的特性，将其命名为巨噬细胞毒性气单胞菌（Aeromonas sp. MTB）。其独特的肠道定植能力以及极难清除的特点解释了为什么UC反复发作、长年不愈。
图1 研究机制图：气单胞菌变种MTB通过破坏巨噬细胞屏障增加UC易感性
为验证巨噬细胞毒性气单胞菌MTB感染能否通过破坏常驻巨噬细胞屏障在小鼠体内诱导与人类UC相似的肠炎，研究团队分别在野生型C57BL/6J小鼠和年轻的IL-10缺陷小鼠中构建了MTB慢性肠炎模型。结果发现：随着诱导周期的增加，动物出现显著的体重减轻、脓血便、腹泻等症状，小鼠结肠常驻巨噬细胞数量显著减少，出现严重的组织病理病变，与人类UC的病理病变十分相似，由此证实了MTB菌可能是人UC的致病菌。但如果预先清除肠道巨噬细胞，MTB菌感染后并不能加重肠炎症状，再次证实MTB感染引起的肠炎的细胞靶点是巨噬细胞。
图2 巨噬细胞毒性起单胞菌MTB给药诱导类似溃疡性结肠炎的表型
为探讨新的治疗方法，研究者制备了气溶素中和抗体。当将该抗体预先注射到小鼠体内，几乎可以完全预防MTB菌诱导的肠炎。相对于未治疗组，治疗组有完整的常驻巨噬细胞屏障，肠道组织形态和炎症因子水平与未感染MTB的小鼠水平相当。作者还初步探索了抗气溶素单抗在小鼠MTB肠炎严重的后期进行治疗干预的疗效，结果显示该单抗也有显著的治疗效果。
四、研究结论
该研究取得重大突破，发现结肠常驻巨噬细胞屏障破坏是UC发生的早期关键事件，这种巨噬细胞屏障损伤由一种气单胞菌的新变种MTB感染所引起，其机制是：在病理条件下（如抗生素或肠道损伤），MTB在肠道内长期定植、产生气溶素，不断地破坏巨噬细胞屏障，导致肠道炎症敏感性升高和肠炎发生。MTB菌和气溶素在UC患者粪便和肠道组织中的流行病学分布显著高于对照人群。气溶素和MTB菌可能是未来UC诊断和治疗的新靶点。团队预测中和抗体疗法、杀菌疗法（如噬菌体）等可能成为治疗UC的新一代、高效的治疗手段。
五、Clodronate liposomes清除巨噬细胞的方法和结果
方法：
结果：
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