高通量测序在遗传病诊断中的应用
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2026-05-08
遗传病是指由于遗传物质发生改变而引起或者是由致病基因所控制的疾病，其可通过生殖细胞传递给子代，具有家族聚集性、先天性、终身性等特征。根据现代医学定义，遗传病不仅包括单基因变异、染色体数目/结构异常导致的疾病，还涵盖多基因与环境共同作用的复杂疾病，以及线粒体遗传病、体细胞遗传病等特殊类型，而部分散发病例则是由于新发突变（De novo mutation）导致。与先天性疾病不同，遗传病强调“遗传物质异常”为核心病因，部分遗传病可在成年期发病，其临床表现具有高度异质性。
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分类 |
核心机制 |
典型疾病 |
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单基因遗传病 |
单个基因的点突变、插入/缺失、动态突变等 |
常染色体显性遗传：如亨廷顿舞蹈症、家族性高胆固醇血症、软骨发育不良等 |
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常染色体隐性遗传：如囊性纤维化、苯丙酮尿症、地中海贫血、脊髓性肌萎缩症 |
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X连锁遗传：如杜氏肌营养不良（DMD）、血友病、脆性X综合征等 |
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Y连锁遗传：如外耳道多毛症等 |
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染色体病 |
染色体数目异常（非整倍体）或结构异常（缺失、易位） |
数目异常：如唐氏综合征（21三体）、爱德华综合征（18三体）、帕陶综合征（13三体）等 |
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结构异常：如染色体缺失、重复、倒位、易位等 |
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多基因/复杂遗传病 |
多个基因变异与环境因素共同作用 |
糖尿病、高血压、冠心病、精神分裂症 |
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线粒体遗传病 |
线粒体DNA突变，母系遗传 |
线粒体脑肌病、Leber遗传性视神经病变 |
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体细胞遗传病 |
体细胞遗传物质突变，不传递给子代 |
各类肿瘤（如肺癌、乳腺癌） |
据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有5%-7%的人口患有某种形式的遗传病或先天缺陷。全球已发现的遗传病超过7000种，其中约80%为单基因遗传病。据世界卫生组织（WHO）统计，全球遗传病患者总数约3亿，罕见病患者约3亿，相当于全球人口的0.4%。单基因遗传病综合发病率约为1%，是出生缺陷的主要病因之一。平均每个健康人携带2.8个隐性遗传病致病突变，携带者自身无临床症状，但夫妻双方均为同一隐性病携带者时，子代患病风险达25%。中国作为人口大国，遗传病防控形势严峻。单基因遗传病中，地中海贫血、脊髓性肌萎缩症（SMA）、苯丙酮尿症（PKU）等在特定人群中携带率较高。例如，中国地中海贫血基因突变携带者约3000万，人群携带率约1/10。此外，随着生育年龄推迟，父代新发突变风险增加，与遗传病发病呈正相关，进一步凸显精准诊断的紧迫性。
《高通量测序在遗传性出生缺陷精准防控中的应用》指出“高通量测序技术以其通量灵活、成本可控、技术简便等优势在遗传性出生缺陷防控工作中发挥着越来越重要的作用，为遗传性出生缺陷的筛查、诊断和干预提供了强有力的技术支持。它覆盖了出生缺陷防控的三级体系：一级防控中的单基因病携带者筛查和胚胎植入前遗传学检测，二级防控中的无创产前筛查及产前诊断，三级防控中的新生儿疾病筛查和现症者诊断。随着基因组大数据的积累和人工智能技术的融合应用，高通量测序技术将为降低出生缺陷发生率、提高人口素质做出更大的贡献。基于二代测序（NGS）技术的无创产前检测（NIPT）、低深度全基因组测序（CNV-seq）和外显子测序（WES）等技术在临床中得到了广泛应用。三代测序（TGS）技术的研发和临床应用研究成果层出不穷，凭借其长读长的测序优势，解决了复杂疑难遗传病三级防控中的诸多难题，进一步完善了遗传性出生缺陷防控的技术体系。”
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高通量测序在出生缺陷三级防控中的应用 |
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分类 |
应用 |
高通量测序技术 |
检测目的 |
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一级防控 |
单基因病携带者筛查 |
基于二代测序（NGS）的扩展性携带者筛查 |
一次性筛查普通人群中十几种甚至上百种隐性单基因病 |
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基于三代测序（TGS）的复杂单基因病筛查 |
如α及β地中海贫血、脊柱性肌萎缩症（SMA）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、脆性X综合征（FXS） |
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胚胎植入前遗传学检测 |
全基因组扩增技术结合NGS、NGS捕获测序 |
染色体拷贝数变异、异位点分析和单体型分型 |
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二级防控 |
无创产前筛查 |
无创产前检测（NIPT） |
染色体拷贝数变异（检测胎儿13、18、21三体综合征） |
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扩展性NIPT Plus |
染色体非整倍体、染色体大片段缺失/重复和染色体微缺失/微重复综合征（MMS） |
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基于NGS的无创产前单基因病检测（NIPT-SGD） |
单基因病的无创产前筛查（30个基因的25种显性单基因病） |
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产前诊断 |
低深度全基因组测序（CNV-seq） |
染色体拷贝数变异（可一次性覆盖≥100 kb的拷贝数变异） |
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全外显子测序（WES） |
基因突变和染色体拷贝数变异（点突变、大片段缺失/重复及外显子级别拷贝数变异） |
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三级防控 |
新生儿筛查、现症者诊断 |
全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）、三代测序（TGS）、DNA甲基化测序、RNA测序 |
复杂单基因病、明确现症者病因和指导治疗并帮助评估预后、难以检测的结构变异、重复序列和非编码序列变异 |
高通量测序技术在上机测序前需要进行合格的文库制备，涉及多个实验步骤：核酸提取（DNA或RNA）、DNA或RNA文库构建、文库定量、文库质检、文库pooling（文库混合）、文库转化等。永利3044集团官网作为高通量测序领域的核心酶原料供应商，凭借六大核心技术平台（双向分子酶理性设计与定向进化平台、蛋白高密度发酵与超洁净纯化平台、分子诊断试剂关键原料研发平台等）与多年行业积累的经验，构建了覆盖核酸提取、文库构建、文库定量等全系列产品矩阵，助力科研人员高效开展遗传病高通量测序的相关研究。
【永利3044集团官网·高通量测序·产品选择指南】
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产品类别 |
产品名称 |
货号 |
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磁珠法血液 DNA 提取 |
MolPure® Magnetic Blood DNA Kit 磁珠法血液 DNA 提取试剂盒 |
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MolPure® Mag96 Blood DNA Kit FR 磁珠法96孔血液DNA提取试剂盒FR（预封装） |
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MolPure® Magnetic Spots DNA Kit磁珠法干血斑DNA提取试剂盒 |
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磁珠法FFPE DNA提取 |
MolPure® Magnetic FFPE DNA Kit 磁珠法石蜡包埋组织DNA提取试剂盒（瓶装）V2 |
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磁珠法血浆、血清游离 DNA 提取 |
MolPure® Magnetic Circulating Cell-Free DNA Kit血浆、血清游离DNA提取试剂盒 |
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柱法血液RNA提取 |
MolPure® Blood RNA Kit 血液RNA提取试剂盒 |
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核酸提取仪 |
16通道核酸提取仪 |
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48通道自动化核酸提取仪 |
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96通道自动化核酸提取仪 |
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机械法DNA建库试剂盒 |
Hieff NGS® DNA Library Prep Kit 2.0 机械法DNA建库试剂盒 |
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酶切法DNA建库 |
Hieff NGS® OnePot Pro DNA Library Prep Kit V3/ 兼容Illumina和MGI双平台酶切DNA建库试剂盒V3 |
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多重PCR扩增建库 |
2×Hieff® Multiplex PCR Master Mix for NGS 2×NGS多重PCR预混液 |
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RNA建库 |
Hieff NGS® Ultima Dual-mode RNA Library Prep Kit 兼容illumina平台和MGI双平台RNA建库试剂盒 |
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人/小鼠/大鼠核糖体去除 |
Hieff NGS® MaxUp Human rRNA Depletion Kit （rRNA & ITS/ETS）人/小鼠/大鼠核糖体去除试剂盒 |
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人珠蛋白mRNA去除探针 |
Globin mRNA Depletion Probe (Human)/ 人珠蛋白去除探针，需搭配酶法核心试剂使用 |
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建库接头引物 |
Hieff NGS® Stubby UDI Primer Kit for Illumina®（Illumina双端唯一接头，板式接头） |
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建库接头引物 |
Hieff NGS® Unique Dual Barcode Primer Kit for MGI®（MGI平台接头，双端唯一短接头） |
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文库定量 |
1× dsDNA HS Assay Kit |
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DNA纯化与分选磁珠 |
Hieff NGS® DNA selection Beads (Superior Ampure XP alternative)DNA纯化分选磁珠 |
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RNA纯化磁珠 |
Hieff NGS® RNA Cleaner RNA纯化磁珠 |
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三代全长基因组（ONT） |
Hieff® DNA Library Prep Kit for ONT （ONT平台三代建库试剂盒） |
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三代全长转录组（ONT） |
Hieff® LongSeq cDNA Library Prep Kit for CycloneSEQ（三代全长转录组建库试剂盒） |
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Hieff® DNA Endprep&dA-Tail Module for ONT 片段化/末端修复/A尾添加模块 |
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Hieff® Adapter Ligation Module for ONT /马达蛋白连接酶 |
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三代PCR产物（含全长扩增子）建库 |
Hieff® LongSeq Amplicon End repair and Ligation Module（三代PCR产物（含全长扩增子）建库） |
13306ES |
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Hieff® Adapter Ligation Module for ONT /马达蛋白连接酶 |
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三代文库构建配套产品 |
Hieff® DNA Fragmentation Reagent for NanoporeSEQ/ 长片段片段化酶 |
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Hieff NGS® DNA Selection Beads V2 DNA 分选磁珠 V2 |
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Hieff® Native Barcode Kit for ONT |
13317ES~13320ES |
参考文献：
（1）刘颖迪,游艳琴,李卓,等. 高通量测序在遗传性出生缺陷精准防控中的应用[J]. 中华医学杂志,2025,105(06)：416-420.
（2）中国妇幼保健协会生育保健分会. 针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识[J]. 中华生殖与避孕杂志,2024,44(02)：109-115.
（3）2025中国罕见病行业趋势观察报告
