信号通路系列 | Notch信号通路：肿瘤微环境中的“双刃剑”与靶向干预新策略
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2026-04-29
一、机制基石：无需第二信使的直接通讯
Notch信号通路是进化中高度保守的细胞间通讯系统，其最显著的特征在于无需第二信使级联放大，受体本身即可兼作转录因子。当相邻细胞表面的配体（如DLL、JAG家族）与Notch受体结合后，受体依次经历ADAM蛋白酶（S2切割）和γ-分泌酶（S3切割）两次水解，释放出Notch胞内结构域（NICD）。NICD随即入核，与转录因子CSL结合，招募共激活因子MAML，启动下游靶基因（如Hes、Hey）的转录。这一简洁而精密的机制，使Notch在细胞命运决定和肿瘤微环境重塑中扮演核心角色。
图1：Notch 信号通路机制图
(来源：Shi Q, Xue C, Zeng Y, Yuan X, Chu Q, Jiang S, Wang J, Zhang Y, Zhu D, Li L. Notch signaling pathway in cancer: from mechanistic insights to targeted therapies. )
1.1 经典的Notch信号传导可分为以下步骤：
受体合成与加工：受体在高尔基体中被furin蛋白酶切割，以异二聚体形式表达于细胞膜。
配体结合：相邻细胞上的配体（如DLL1, JAG1）与受体结合，诱导受体构象改变。
酶切与释放：ADAM10/17在胞外近膜区切割，随后γ-分泌酶复合物在跨膜区切割，释放出可溶性的NICD进入胞质。
核转位与转录调控：NICD进入细胞核，与CSL和MAML结合，激活靶基因转录。
二、调控机制：不止一条路
2.1 1Notch信号的异常激活主要通过两种方式实现：
（1）经典途径（配体依赖性）：受体与配体（如DLL1、DLL4、JAG1）结合后，经ADAM和γ-分泌酶切割释放NICD入核，激活下游Hes/Hey等靶基因。
（2）非经典途径（非配体依赖性）：释放的NICD可不依赖于CSL，直接与胞内其它信号枢纽（如NF-κB、PI3K/AKT）交互对话，拓宽其调控细胞增殖、存活与免疫逃逸的维度。
正是这种复杂的调控网络，赋予了Notch在肿瘤中令人着迷的双重作用——既可能是恶性进展的“加速器”，也可能是抑制肿瘤的“刹车片”。
三、双面角色：促癌与抑癌的精准平衡
3.1促癌功能：驱动肿瘤恶性进展
1. 直接促进增殖与存活：在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，Notch1胞内段与SMARCA4协同激活MYC转录，驱动恶性增殖；结直肠癌中，Notch2通过转录因子TCF7L2上调MYC和JUN等促增殖基因。
2. 维持肿瘤干细胞特性并诱导治疗耐药：肝癌中，配体JAG2通过激活NF-κB轴增强肿瘤干细胞的自我更新与化疗耐药；胰腺癌中，GALNT5激活Notch信号抑制DNA损伤修复，介导FOLFIRINOX方案耐药。
3. 重塑免疫抑制微环境：非小细胞肺癌中，CRTC1通过Notch1/Akt通路上调PD-L1表达，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。
3.2抑癌功能：抑制肿瘤发生发展
1. 诱导细胞周期阻滞与分化：小细胞肺癌中，Notch通过HES1抑制神经内分泌分化，同时上调p21/p27诱导G1期阻滞；乳腺癌中，FRMD3激活Notch信号维持管腔分化，抑制三阴性乳腺癌的发生。
2. 负调控促癌信号通路：膀胱癌中，Notch1激活双特异性磷酸酶，使ERK1/2去磷酸化而失活；皮肤基底细胞癌中，Notch1抑制β-catenin信号及Gli2表达，阻断致癌通路的协同激活。
3. 维持组织微环境稳态：皮肤鳞状细胞癌中，Notch1通过维持表皮屏障完整性，防止伤口样微环境形成，进而抑制免疫细胞招募与血管生成。
四、靶向工具：解析“双刃剑”的钥匙
Notch信号的双重作用提示我们，简单地“一刀切”抑制或激活并非最佳策略。精准调控Notch信号的强度与时长，是基础研究向临床转化必须跨越的难关。
永利3044集团官网依小分子化合物平台，为您提供一套覆盖Notch信号通路“配体结合-酶切-转录”全流程的靶向工具，助力您在复杂的肿瘤微环境中精准解析Notch的具体功能。
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名称 |
货号 |
产品名称/靶点 |
靶点/类型 |
产品简介 |
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52104ES |
γ-分泌酶抑制剂 |
γ-分泌酶 |
最广泛使用的γ-分泌酶抑制剂，阻断所有Notch受体的S3位点切割，从而抑制NICD释放，是验证通路功能的经典工具。 |
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53014ES |
γ-分泌酶抑制剂 |
γ-分泌酶 |
第二代高效GSI，较DAPT抑制活性更强，常用于体外和体内模型研究，但需注意其胃肠道毒性。 |
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52105ES |
γ-分泌酶抑制剂 |
γ-分泌酶 |
曾进入临床研究的GSI，用于实体瘤治疗探索，可作为工具药评估Notch抑制的生物学效应。 |
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53067ES |
γ-分泌酶抑制剂 |
γ-分泌酶 |
高效、选择性γ-分泌酶抑制，可用于研究阻断Notch后对PD-L1表达及T细胞毒性的影响。 |
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DAPT (GSI-IX) |
52104ES |
γ-分泌酶抑制剂 |
γ-分泌酶 |
经典γ-分泌酶抑制剂，阻断NICD释放， |
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53068ES |
γ-分泌酶调节剂 |
γ-分泌酶 |
调节γ-分泌酶切割产物谱，用于精细调控Notch活性，探索从促癌转向抑癌的转换机制。 |
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53472ES |
ADAM17抑制剂 |
ADAM17; ADAM10; MMP2; MMP13 |
高选择性ADAM17抑制剂，阻止Notch受体S2切割，逆转干性及化疗耐药相关通路。 |
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729226ES |
转录复合物抑制剂 |
MAML/CSL |
细胞渗透性肽类抑制剂，通过干扰MAML与NICD-CSL复合物的结合，选择性抑制Notch靶基因转录。 |
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参考文献：
1. Chen D, Gu X, Liu J, Xu L, Ye Z, Gao P, Li H, Jiao H, Liu P, Li G, Miao Y, Pang C, Yu B, Nie B, Yan J, Yan D, Zhu X, He Y, Shen S, Li X. Notch signaling in the tumor microenvironment: recent advances and targeted therapeutics. Mol Cancer. 2026 Jan 20. doi: 10.1186/s12943-025-02555-9. Epub ahead of print. PMID: 41559759.
