双硫死亡解析 | 新突破：从代谢脆弱性到联合治疗，2026年这些进展不容错过
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2026-04-29
一、双硫死亡是什么？它与其他细胞死亡机制有何异同？
双硫死亡（Disulfidptosis）是2023年首次被定义的一种新型程序性细胞死亡形式，其核心驱动机制是二硫键应激[1]。在葡萄糖饥饿条件下，高表达胱氨酸转运蛋白SLC7A11的细胞内会大量累积胱氨酸，而由于戊糖磷酸途径受阻无法再生足够的NADPH，导致细胞内二硫键异常堆积，最终引发肌动蛋白细胞骨架崩解，细胞死亡[1,2]。
图1:肿瘤细胞二硫键断裂的分子机制及潜在临床靶向策略
(来源：Disulfidptosis in cancer: from redox stress to therapeutic strategy)
1.1双硫死亡的发生需要三个关键条件：
(1) SLC7A11高表达，导致胱氨酸持续内流；
(2) 葡萄糖饥饿，阻断NADPH再生；
(3) 细胞骨架蛋白（尤其是肌动蛋白）发生异常二硫键交联[2]。
1.2 与其他细胞死亡机制相比，双硫死亡的独特性体现在：
小结：双硫死亡的发现揭示了SLC7A11高表达肿瘤的“代谢双刃剑”效应——这些细胞既依赖SLC7A11抗氧化存活，又在葡萄糖匮乏时因同一机制而死亡，为靶向治疗提供了全新思路[2,5]。
二、2026年新研究发现：从机制突破到联合治疗策略
2.1 研究一：双硫死亡的系统性图谱与调控网络（Theranostics, 2026）
Lin等发表于《Theranostics》的研究，通过对~10,000例TCGA肿瘤样本的系统分析，构建了双硫死亡评分系统（D-score/D-score+），揭示了双硫死亡敏感性的泛癌分布规律，并带来了三大突破性发现：
新发现1：双硫死亡的靶点从肌动蛋白扩展至微管
研究首次发现，除F-actin外，微管蛋白（tubulin） 在双硫死亡过程中也发生二硫键依赖的构象变化和微管解聚。非还原性免疫印迹显示tubulin出现迁移位移，免疫荧光证实微管网络崩解[4]。这意味着双硫死亡的影响范围从细胞皮层骨架扩展至整个细胞骨架网络。
新发现2：双硫死亡敏感性与细胞周期、DNA修复通路密切相关
D-score+分析显示，双硫死亡敏感性正向关联于细胞周期程序（G2/M检查点、纺锤体组装），负向关联于DNA修复活性。更重要的是，高D-score+与多种基因组不稳定性特征高度一致[4]。
新发现3：PARP抑制剂与细胞周期阻滞剂可协同增强双硫死亡
PARP抑制剂联用：奥拉帕尼等PARP抑制剂与双硫死亡诱导剂联用，在多种肿瘤细胞中呈现协同杀伤效应
DNA修复基因敲除：CRISPR敲除ATM或FANCD2（关键DNA修复基因）显著增强细胞对双硫死亡的敏感性
细胞周期阻滞剂联用：多种细胞周期阻滞药物与双硫死亡诱导呈剂量依赖性协同效应。
研究结论：诱导细胞周期阻滞和破坏DNA修复，可通过破坏肌动蛋白和微管的氧化还原依赖性崩解，增强肿瘤细胞对双硫死亡的敏感性[4]。
2.2 研究二：从氧化应激到治疗策略的系统综述（Cancer Gene Therapy, 2026）
小分子激活剂：GLUT抑制剂（BAY-876）、TrxR抑制剂、SLC7A11调节剂等可通过不同节点诱导双硫死亡
联合疗法：双硫死亡与铁死亡、铜死亡的协同策略正在兴起
临床转化挑战：如何精准识别双硫死亡敏感人群、如何规避正常组织毒性是当前焦点[3]。
2.3 这些新发现带来的研究思路
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研究方向 |
研究思路 |
关键工具 |
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联合治疗策略 |
PARP抑制剂 + 双硫死亡诱导剂联用，在BRCA野生型肿瘤中验证协同效应 |
PARP抑制剂、2-DG/BAY-876 |
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DNA修复通路调控 |
利用CRISPR筛选影响双硫死亡敏感性的DNA修复基因 |
CRISPR-Cas9试剂、DNA修复基因抗体 |
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微管骨架研究 |
探索微管蛋白二硫键修饰的调控机制和功能后果 |
非还原性电泳试剂、微管荧光染料 |
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预后标志物开发 |
验证D-score/D-score+在特定癌种中的预后价值 |
多基因表达检测panel |
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代谢-周期交叉调控 |
研究细胞周期检查点如何影响NADPH需求和二硫键稳态 |
细胞周期同步化试剂、NADPH检测 |
三、永利3044集团官网：双硫死亡研究的全方位解决方案
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3.1 小分子化合物系列——精准调控双硫死亡关键节点
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靶点/通路 |
推荐产品 |
货号 |
规格 |
应用场景 |
引用文献支持 |
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PARP抑制剂 |
Olaparib |
10mg |
与双硫死亡诱导剂联用 验证协同杀伤效应 |
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Niraparib |
10 mM × 1 mL in DMSO |
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Rucaparib |
10 mM × 1 mL in DMSO |
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DNA修复抑制剂 |
KU-55933 (ATM抑制剂) |
10 mg |
化学抑制替代CRISPR敲除，验证DNA修复通路调控作用 |
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VE-821 (ATR抑制剂) |
5mg |
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GLUT抑制剂 |
BAY-876 (GLUT1抑制剂) |
10 mM × 1 mL in DMSO |
阻断葡萄糖摄取，诱导葡萄糖饥饿状态 |
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WZB117 |
10 mM × 1 mL in DMSO |
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SLC7A11调节剂 |
柳氮磺胺吡啶 |
5 g |
调控胱氨酸摄取，干预二硫键稳态 |
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Erastin |
2mg |
3.2 代谢检测系列——精准量化二硫键应激状态
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检测指标 |
推荐产品 |
货号 |
规格 |
应用场景 |
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NADPH/NADP+ |
NADP/NADPH Ratio Fluorimetric Detection Assay Kit (Red Fluorescence) NADP/NADPH比率荧光检测试剂盒（红色荧光） |
250T |
评估细胞内还原当量状态，双硫死亡核心指标 |
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GSH/GSSG |
GSH/GSSG Ratio Fluorimetric Detection Assay Kit (Green Fluorescence) GSH/GSSG比例荧光检测试剂盒（绿色荧光） |
200T |
评估谷胱甘肽氧化还原平衡 |
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ROS水平 |
Reactive Oxygen Species Assay Kit 活性氧(ROS)检测试剂盒 |
1000T |
评估氧化应激状态 |
3.3 蛋白分析系列——解析细胞骨架与调控蛋白
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检测靶点 |
推荐产品 |
货号 |
规格 |
应用场景 |
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SLC7A11抗体 |
Anti-SLC7A11 Reference Antibody |
100 μg |
检测双硫死亡核心调控蛋白表达 |
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F-actin染料 |
iFluor™ 488 phalloidin iFluor™ 488标记鬼笔环肽（绿色） |
300 T |
观察肌动蛋白骨架形态变化 |
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微管蛋白抗体 |
β-Tubulin抗体 |
100 μg |
检测微管蛋白表达和修饰 |
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DNA修复蛋白抗体 |
ATM Rabbit mAb |
50 µL |
验证DNA修复基因敲除/抑制效果 |
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FANCD2 Rabbit mAb |
50 µL |
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PARP1 Rabbit mAb |
50 µL |
四、结语
双硫死亡的发现，为我们理解肿瘤代谢脆弱性打开了一扇新窗口。2026年发表于《Theranostics》和《Cancer Gene Therapy》的突破性研究，不仅将双硫死亡的靶点从肌动蛋白扩展至微管，更揭示了PARP抑制剂联用、DNA修复干预等全新治疗策略。
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参考文献：
1. Xiao F, Li HL, Yang B, Che H, Xu F, Li G, Zhou CH, Wang S. Disulfidptosis: A new type of cell death. Apoptosis. 2024 Oct;29(9-10):1309-1329. doi: 10.1007/s10495-024-01989-8. Epub 2024 Jun 17. PMID: 38886311; PMCID: PMC11416406.
2. Wan S, Liang C, Wu C, Wang S, Wang J, Xu L, Zhang X, Hou Y, Xia Y, Xu L, Huang X. Disulfidptosis in tumor progression. Cell Death Discov. 2025 Apr 28;11(1):205. doi: 10.1038/s41420-025-02495-9. PMID: 40295497; PMCID: PMC12038022.
3. Deng X, Zhang C, Xie J, Tang B, Tan X, Zou Y. Disulfidptosis in cancer: from redox stress to therapeutic strategy. Cancer Gene Ther. 2026 Jan;33(1):22-25. doi: 10.1038/s41417-025-00985-7. Epub 2025 Oct 28. PMID: 41152588.
4. Lin J, Yang X, Jiang C, Liu X, Shi J. Enhancing cancer susceptibility to disulfidptosis by inducing cell cycle arrest and impairing DNA repair. Theranostics. 2026 Jan 1;16(2):637-650. doi: 10.7150/thno.122956. PMID: 41346703; PMCID: PMC12674887.
5. Chen R, You J, Weng S, Zhao T. Disulfidptosis mechanisms and therapeutic implications in cancer metabolic reprogramming and future perspectives. Discov Oncol. 2025 Oct 3;16(1):1814. doi: 10.1007/s12672-025-03538-4. PMID: 41042274; PMCID: PMC12495009.
