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在肿瘤生物学研究中，PI3K/AKT/mTOR信号通路被公认为调控细胞生长、增殖、代谢与存活的核心级联反应系统。然而，该通路的异常激活——通常由基因突变或缺失驱动——已成为恶性肿瘤发生、发展及获得性治疗耐药的关键驱动因素。

近期，发表于《Saudi Pharmaceutical Journal》(IF:3.8)的2026年前沿综述“Targeting the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in prostate cancer”，系统阐述了该通路在前列腺癌，特别是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的分子失调机制，并明确指出：单一靶向治疗策略已面临瓶颈，联合用药是克服耐药、提升临床获益的重要方向。

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一、 PI3K/AKT/mTOR信号通路的分子架构与功能

PI3K/AKT/mTOR通路是细胞内高度保守的信号转导网络，响应生长因子、激素等胞外信号，精准调控细胞的生长、增殖、代谢、存活及自噬等生理过程。从信号转导角度，该通路可概括为三个核心功能模块：

1. PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）——信号传感器
作为上游信号接收器，PI3K被受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体激活后，催化质膜上的PIP2转化为PIP3，从而在细胞膜上募集下游效应蛋白。

2. AKT（蛋白激酶B）——信号整合中枢

PIP3的形成促使AKT易位至质膜，并被PDK1和mTORC2磷酸化而激活。活化的AKT通过磷酸化一系列下游底物（如GSK3β、FOXO、Bad等），广泛调控细胞生存、周期进程与代谢重编程。

3. mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）——下游效应器

mTOR以mTORC1和mTORC2两种复合物形式存在。mTORC1响应AKT信号，通过磷酸化S6K和4E-BP1驱动蛋白质合成与细胞生长；mTORC2则反馈调节AKT的疏水基团磷酸化（Ser473），形成精密的调控环路。

打个比方，这条通路如同一个高度集成的“中央控制系统”：PI3K是接收指令的“传感器”，AKT是处理信息的“核心处理器”，而mTOR则是执行命令的“效应器”，三者协同确保细胞功能的精准运行。

 

二、 通路失调驱动肿瘤进展，联合治疗破解耐药困局

该综述聚焦前列腺癌，尤其是治疗棘手的去势抵抗性前列腺癌（CRPC），从分子病理学角度揭示了三个关键层次：

1. 核心作用：通路异常激活是肿瘤进展与治疗耐药的分子基础

研究表明，PI3K/AKT/mTOR通路的持续性激活是CRPC的标志性特征之一。这种异常信号不仅赋予肿瘤细胞更强的增殖与存活优势，还通过促进上皮-间质转化（EMT）和血管生成，加速疾病进展和远处转移。更为关键的是，该通路的激活与雄激素剥夺疗法（ADT）及化疗的耐药性密切相关。

2. 驱动机制：PTEN缺失是通路失控的主要诱因
综述强调，PTEN（第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因）的功能缺失是前列腺癌中该通路异常激活的最常见分子事件。PTEN作为通路的天然负调控因子，通过去磷酸化PIP3终止信号传导。然而，在前列腺癌中，40-60%的原发性肿瘤和高达70%的CRPC病例存在PTEN缺失或失活突变。PTEN的缺失相当于“刹车失灵”，导致PIP3持续累积、AKT被组成性激活，进而驱动mTOR信号过度活跃，促使肿瘤细胞获得恶性表型和治疗抵抗。

3. 治疗策略：从单药抑制到联合靶向
由于通路内部存在复杂的反馈调节机制（例如，mTORC1抑制可反馈激活上游AKT），单一靶向节点往往效果有限，甚至诱发代偿性信号激活。因此，综述系统阐述了联合治疗策略的分子基础与临床前景：

(1)联合AR信号通路抑制剂：阻断AR与PI3K通路间的交互反馈，消除肿瘤细胞的“逃生通道”。

(2)联合化疗：如与微管抑制剂多西他赛联用，通过协同效应增强细胞毒性。

(3)联合PARP抑制剂：利用“合成致死”原理，对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞实现精准杀伤。

可以将这种策略理解为：当单一攻击点被肿瘤细胞通过旁路激活所规避时，多靶点联合干预可同时封锁其逃逸路径，实现更彻底的抑制作用。

 

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应用场景示例：构建PTEN缺失的前列腺癌耐药模型

若您希望验证AKT抑制剂联合AR拮抗剂在PTEN缺失CRPC细胞中的协同效应，可参考以下实验设计：

联合给药：使用永利3044集团官网的AKT抑制剂（如Ipatasertib, GDC-0068） 处理PTEN缺失的前列腺癌细胞，同时联合AR拮抗剂恩杂鲁胺。

机制验证：通过永利3044集团官网的抗体 Phospho-Akt (Ser473)  进行Western Blot检测，评估联合给药对通路活性的抑制作用；同时使用凋亡检测试剂盒通过流式细胞术定量分析细胞凋亡率，验证联合用药是否协同增强抗肿瘤效应。

该实验设计呼应了IPATential150临床研究的细胞机制验证思路，为深入探索联合治疗的分子基础提供有力工具。

 

 

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参考文献：

1. Alobid S. Targeting the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in prostate cancer: Molecular dysregulation, therapeutic advances, and future directions. Saudi Pharm J. 2026 Jan 12;34(1):2. doi: 10.1007/s44446-025-00056-w. PMID: 41525007; PMCID: PMC12796031.